文章主要探討在 2010 版 GMP 要求下，非最終滅菌無菌制劑車間的工藝設計。分析了非最終滅菌無菌制劑的分類內涵，以凍干粉針劑車間工藝設計為例介紹工藝流程設計、工藝平面布置以及設備選型的方法和思路。結果得到了一個的工藝流程框圖以及潔凈區域劃分圖；設計了一個布置合理、滿足規范要求的工藝平面布置方案。該方案符合生產工藝流程以及空氣潔凈度的要求，同時又能有效避免交叉污染；同時分享了一些設備選型方面的心得。

藥品的質量安全與人民的生命健康息息相關，無菌藥品更屬于“高風險”產品。藥品生產質量管理規范(GMP)是藥品生產和質量管理的基本準則，執行 GMP 是保證藥品質量的最基本措施。2010 版 GMP 已于 2011 年 2 月 12 日正式對外發布，并于 2011 年3 月 1 日起施行[1]。

本次 GMP 修訂涉及基本要求部分和五個附錄(無菌藥品、生物制品、血液制品、中藥制劑及原料藥)，其中 GMP基本要求和無菌藥品附錄是本次修訂的重點[2]。新版 GMP 的修訂，帶來了一輪無菌制劑車間改造的熱潮。我們在非最終滅菌無菌制劑車間的設計過程中積累了一些經驗，現結合對 2010版 GMP的理解以及我們的設計實例，探討非最終滅菌無菌制劑車間的工藝設計。

非最終滅菌無菌制劑

無菌制劑根據生產工藝的不同可以分為最終滅菌無菌制劑以及非最終滅菌無菌制劑。非最終滅菌工藝一般適用于對熱不穩定不能采用加熱的方法進行滅菌的產品。在最終滅菌工藝中，藥品、容器以及密封組件在最終滅菌前的微生物水平已經被控制在一個較低的范圍內，藥品被密封在容器中并進行最后滅菌后達到無菌要求。而非最終滅菌的產品由于藥品在最終進入容器之后不做進一步的滅菌，所以必須保證藥品在密封到容器中的每一個操作過程都不被微生物所污染。因此非最終滅菌無菌制劑在生產過程中必須對生產環境進行嚴格的無菌控制。藥品、包裝藥品的容器以及密封組件也必須經過除菌或者滅菌處理使之達到無菌要求。

常見的非最終滅菌無菌制劑有無菌灌裝制劑、無菌分裝粉針劑以及凍干粉針劑。這幾種劑型生產工藝的主要區別在于生產藥品的工藝不同。無菌分裝粉針劑藥品本身已經達到無菌要求，生產的核心工藝是將無菌藥粉在無菌環境中通過分裝機填充到已滅菌的容器里面，并立即壓塞，軋蓋。無菌灌裝制劑以及凍干粉針劑則需要在配制藥液后通過過濾除菌的方式得到無菌藥液，然后再在無菌環境中灌裝到已滅菌的容器里面。無菌灌裝制劑一般采用灌封一體的技術，然后直接進行軋蓋。凍干粉針劑的生產工藝相對其他兩種劑型則比較復雜。在產品灌裝后，需要先進行半壓塞，冷凍干燥后再進行全壓塞密封，最后軋蓋。

凍干粉針劑車間設計實例

我們曾擔任廣東一年產量約 3000 萬瓶/年的凍干粉針劑車間的工藝設計工作，車間建筑面積約 2500m2，設置擱板總面積為30m2的真空冷凍干燥機兩臺，配套穩定生產能力為 350 瓶/分鐘的洗烘灌封生產聯動線一條。

工藝流程設計

1

生產工藝

本凍干粉針劑的生產工藝為原料稱量后先用注射用水預溶，然后加入活性炭脫色過濾，再用注射用水定容，經粗濾和除菌過濾，灌裝半加塞，凍干全加塞后軋蓋、燈檢、貼簽、裝盒、裝箱得到凍干粉針劑成品。

2

生產環境潔凈區域

無菌藥品生產所需的潔凈區分為 A 級高風險操作區、無菌配制和灌裝等高風險操作區 A 級區所處的背景 B 級潔凈區， 以及無菌藥品生產過程中重要程度較低的操作步驟 C 級和 D 級區[3]。在本項目中，無菌過濾、灌裝半加塞、凍干都屬于高風險操作區，應該選擇在 B 級背景下的 A 級中進行。新版 GMP 中規定軋蓋前產品應視為處于未完全密封狀態，應該在 B 級背景下的 A 級進行，也可“根據已壓塞產品的密封性、軋蓋設備的設計、鋁蓋的特性等因素選擇在 C 級或 D 級背景下的 A 級送風環境中進行。A 級送風環境應當至少符合 A 級區的靜態要求”。在本項目中，由于軋蓋設備自帶了負壓抽鋁屑裝置，能避免對 B 級區產生影響，于是將軋蓋設置在 B 級背景下的 A 級。鋁蓋、膠塞以及西林瓶屬于直接接觸藥品的包裝材料，它們的清洗、滅菌干燥在 D 級中進行。輔料的稱量、配制、脫碳以及預過濾則設置在 C 級。

圖 1 為凍干粉針制劑生產工藝流程框圖以及潔凈區域的劃分。

圖 1 工藝流程框圖以及潔凈區域劃分圖

工藝平面布置

在平面布置時應根據所生產的藥品特性、生產工藝流程以及生產環境潔凈度要求來進行，使上下游操作崗位連續、順應流程要求，以利于生產操作，并能保證對生產過程進行有效管理。同時應使人物流路線盡量短截，避免迂回往返。人物流通道要分開設置以最大限度地避免混雜以及交叉污染。原輔材料、中間體、半成品存放區應與生產規模相適應，并盡可能靠近與其相聯系的生產區域以減少運輸過程中的混雜和污染。動力區域應盡量集中布置并靠近其服務的生產區域。在無菌生產的工藝平面布置中，生產所用的包裝材料、容器、設備和任何其它物品都應當滅菌，并通過雙扉滅菌柜或以其他方式進入無菌生產區，所以在平面布置時一般都圍繞無菌區設置其他相關輔助功能間，在工藝布局時也優先考慮無菌生產區。

圖 2 為凍干粉針制劑車間的工藝設備平面布置圖。

圖2 凍干粉針制劑車間工藝設備平面布置圖

該平面布置，主要考慮到以下幾點：

(1)圍繞無菌區設置其他相關輔助功能間，無菌生產所用的包裝材料、容器、設備、工衣通過雙扉滅菌柜滅菌后進入無菌生產區，灌裝藥液以及消毒液除菌過濾后進入。

(2)B 級區是核心區域，所以管理或監控人員應該能夠從外部觀察到內部的操作。

(3)不同級別的器具設置相應級別的清洗以及存放房間。無菌區所用器具通過傳遞窗傳出后，在 C 級經過清洗機清洗后通過雙扉滅菌柜滅菌后傳入。 C 級所使用器具在 C 級清洗。器具清洗與器具存放間的設置避免交叉污染，在器具清洗間里面設置器具存放套間。

(4)為避免調炭對 C 級環境的影響，將調炭設置在 D 級。用于脫碳的鈦棒也在使用后經傳遞窗傳至 D 級器具粗洗后再傳回 C 級精洗。配炭用的容器也傳至 D 級清洗。

(5)無菌操作區設置獨立的人凈系統，并且為了避免退出時微粒和微生物污染更衣區，無菌區的更衣設置退出通道。

主要設備選型

工藝設備選型應根據生產批量選擇與之相適應的設備容量。制藥設備應結構簡單、表面光潔和易于清潔。與物料直接接觸的設備內壁，應光滑和平整，并應易于清洗、耐消毒和耐腐蝕。生產無菌藥品的設備、容器、工器具等應采用優質低碳不銹鋼。主要生產設備的選擇優先考慮國內外先進、成熟的設備。

1

凍干機進出料方式

凍干機的進出料方式有人工進出料以及自動進出料方式。采用自動進出料可以有效地避免操作人員對藥品的污染，提高工作效率，降低人力成本，而且使得產品風險由隨機性風險變為可控性風險，產品質量重現性高，容易驗證。本項目凍干機配套固定式自動進出料系統。該系統由進料集成系統(與上游灌裝機相集成連接)、自動進料理瓶系統(西林瓶自動嵌套整列)、自動進料過渡橋系統(實現與凍干機內部擱板與外部傳輸系統精確對接)、自動出料系統(實現西林瓶自動卸載)、出料集成系統(與下游軋蓋機相集成連接)、無菌隔離系統以及控制系統組成。

2

隔離系統

人是無菌生產中最大的污染源。使用隔離技術能夠最大限度地降低人的影響，并能夠大大降低無菌生產中環境對產品微生物污染的風險。 “高污染風險的操作宜在隔離操作器中完成。 ”設置在高污染風險操作區的灌裝機、凍干機進出料系統以及軋蓋機都設置了開放式限制進入隔離系統(open-RABS)。生產過程中的干擾使用手套箱進入，盡可能地避免污染。膠塞鋁蓋的出料也在open-RABS 下進行。

3

滅菌系統

滅菌是無菌生產的重要手段之一。選擇合適的滅菌方法和設備對保證產品質量具有重要意義。新版 GMP 附錄 1 第五十九條：無菌生產所用的包裝材料、容器、設備和任何其他物品都應當滅菌，并通過雙扉滅菌柜進入無菌生產區，或以其他方式進入無菌生產區，但應當避免引入污染。滅菌系指用適當的物理或化學手段將物品中活的微生物殺滅或除去，從而使物品中殘存活微生物的概率下降至預期的無菌保證水平的方法[4]。在非最終滅菌無菌產品的生產中常用的滅菌方法有濕熱滅菌法、干熱滅菌法以及除菌過濾法。另外，氣化過氧化氫滅菌也是一種備受關注的化學氣體滅菌方法[5-7]。

在本項目中，進入 B 級區的容器具、潔具和無菌工衣分別采用容積為 0.8m3以及 0.36m3的脈動真空滅菌柜進行滅菌。脈動真空滅菌是在滅菌之前通過真空泵將腔室中的空氣抽出，再通入飽和蒸汽進行滅菌。配液系統、灌裝藥液管道、凍干機內腔以及工藝用水系統采用在線滅菌 SIP 進行滅菌。為保證滅菌效果，過程產生的冷凝水應及時排出。同時，為防止外部氣體的侵入，在排水點處設置空氣隔斷裝置。

西林瓶的滅菌采用干熱滅菌法。干熱滅菌是指利用干熱空氣殺滅微生物或消除熱原物質，用于能受高溫、不易被蒸汽穿透的物品的滅菌。隧道式烘箱屬于連續式干熱滅菌設備，由預熱區、滅菌區以及冷卻區三段組成。西林瓶的滅菌采用隧道式烘箱進行高溫滅菌。隧道式烘箱與洗瓶機、灌裝機組成聯動線。對于非最終滅菌無菌制劑的生產，過濾除菌經常作為唯一的除菌方法。配制藥液通過活性炭除熱原后，經過脫炭過濾、預過濾以及兩級除菌過濾進行除菌，如圖 1。

過濾除菌法是利用細菌不能通過致密具孔濾材的原理以除去氣體或液體中微生物的方法。除菌濾膜孔徑一般不超過 0.22μm。濾器和濾膜在使用前應進行潔凈處理，并用高壓蒸汽進行滅菌或者在安裝后做在線滅菌。更換品種和批次應先清洗濾器，再更換濾芯或濾膜，或直接更換過濾器[8]。在最后一步的除菌過濾之前應采取有效手段盡可能降低產品中的微生物水平。為降低過濾除菌的風險宜安裝第二只已滅菌的除菌過濾器再次過濾藥液，最終的除菌過濾濾器應當盡可能接近灌裝點。

VHP(氣化過氧化氫)滅菌的主要原理是氣化過氧化氫生成游離的氫氧基，通過進攻細胞成分，例如脂類，蛋白質和 DNA，從而破壞微生物組織。過氧化氫滅菌可根除細菌、病毒、真菌和芽孢，是一種廣譜的微生物滅菌方式[6]。氣化過氧化氫應用于傳遞艙、隔離器、凍干機、生物安全柜、醫療器械、生物培養箱、氣閘間和無菌實驗室空間等場合成為最常用的生物凈化方式之一[7]。過氧化氫滅菌具有干燥、易降解、滅菌時間短，滅菌效果可驗證等特點。因此 VHP 傳遞窗非常適用于非潔凈區與潔凈區之間、潔凈區之間不適用濕熱、高溫進行滅菌的物品的傳遞和袋裝物料的表面滅菌。本項目中進入 B 級區的紙、筆等小件物品采用了 VHP 無菌傳遞窗進行傳遞。

結語

本文僅從工藝流程設計、工藝平面布局以及設備選型來探討非最終滅菌無菌制劑車間的設計。實際上，公用工程系統尤其是工藝用水系統、壓縮空氣系統以及純蒸汽系統對于無菌藥品的生產也有至關重要的影響。另外，無菌制劑車間生產環境的控制也很大程度上依賴于良好的空調控制系統，同時也離不開土建、給排水、電氣等專業的協同。

作者：李杏花，陳金輝，王潤，中國醫藥集團聯合工程有限公司廣州分公司

來源：廣東化工

本文僅為交流學習，版權歸原作者所有，轉載請注明出處。